Investigadores del Instituto de Investigación Scripps han resuelto un misterio de hace 10 años sobre cómo una sola proteína de una antigua familia de enzimas puede tener dos funciones completamente distintas en el cuerpo. Además de proporcionar una guía para comprender otras moléculas de la familia, la investigación proporciona una base teórica para el posible uso de la proteína para combatir enfermedades como el cáncer y la degeneración macular.
La investigación se publicó en el número avanzado en línea del 13 de diciembre de 2009 de la revista de alto impacto Nature Structural and Molecular Biology.
Los científicos, dirigidos por el profesor asociado de investigación de Scripps, Xiang-Lei Yang, se centraron en una molécula llamada triptofanil-tRNA sintetasa humana (TrpRS) y descubrieron que contiene un "interruptor funcional" que le permite realizar dos funciones diferentes. En una de sus formas, la molécula actúa para facilitar la síntesis de proteínas. En la segunda forma, la misma molécula funciona para inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos, un efecto que, si se aprovecha con éxito, podría ser útil desde el punto de vista médico.
"Estoy muy entusiasmado con estos hallazgos", dijo Yang. "Este trabajo proporciona una comprensión mecánica muy profunda. Realmente ha demostrado que la actividad de esta ARNt sintetasa tiene importancia biológica y que es un buen ejemplo de las muchas, muchas funciones diferentes que se han encontrado con la familia de ARNt sintetasa."
Una enzima, dos funciones
Durante algún tiempo, los científicos han sabido que la familia de aminoacil tRNA sintetasa está compuesta por 20 enzimas antiguas que unen el aminoácido correcto a un tRNA como primer paso en la síntesis de proteínas.
El misterio de la funcionalidad dual de la familia de proteínas, sin embargo, nació hace aproximadamente una década, con la publicación de un artículo de 1999 en la revista Science por Paul Schimmel, quien es profesor Ernest y Jean Hahn de Biología Molecular y Química. y miembro del Instituto Skaggs de Biología Química en Scripps Research, en colaboración con un miembro de su laboratorio en ese momento, Keisuke Wakasugi.
En el artículo de 1999, Wakasugi y Schimmel demostraron que un miembro de la familia de la aminoacil-tRNA sintetasa humana, la tirosil-tRNA sintetasa (TyrRS), hizo más que agregar el aminoácido tirosina a una cadena de proteínas durante la síntesis de proteínas. Además, un fragmento de la proteína podría funcionar para atraer células inmunitarias y estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos.
Los hallazgos fueron recibidos con asombro y cierto escepticismo en la comunidad científica.
Poco después, sin embargo, el laboratorio de Schimmel mostró que otro miembro de la familia, TrpRS, también tenía una función dual. Además de su papel al agregar el aminoácido triptófano a una cadena de proteínas durante la síntesis de proteínas, un fragmento de TrpRS podría inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Desde entonces, ha habido un considerable interés terapéutico en TyrRS, TrpRS y otros miembros de la familia de aminoacil-tRNA sintetasa. Como factor proangiogénico, el fragmento TyrRS podría ser útil en enfermedades en las que es deseable el crecimiento de los vasos sanguíneos, como en algunas formas de enfermedad cardíaca o enfermedad arterial periférica. Del mismo modo, los efectos antiangiogénicos del fragmento TrpRS podrían ayudar a los pacientes a reducir el crecimiento indeseable de vasos sanguíneos en enfermedades como el cáncer y muchas enfermedades oculares que provocan una pérdida catastrófica de la visión.
De hecho, se utilizaron fragmentos de TrpRS como parte de un estudio dirigido por el profesor de investigación de Scripps, Martin Friedlander, que detuvo con éxito la progresión en modelos animales de tumores cerebrales altamente vascularizados y enfermedades oculares neovasculares (PNAS 2007 104:967-972).
A pesar del interés en las tRNA sintetasas, nadie ha sido capaz de averiguar exactamente cómo desempeñan sus diferentes funciones, hasta ahora.
Mecanismo misterioso revelado
En el estudio actual, el equipo de investigación utilizó una combinación de técnicas que incluyen análisis de modelos estructurales, mutagénesis y estudios funcionales basados en células para desentrañar los secretos de TrpRS.
Los científicos identificaron los cambios moleculares específicos que permitieron a TrpRS realizar una función u otra.
En el estudio, los científicos muestran que, debido a su papel en la síntesis de proteínas, TrpRS se encuentra típicamente en su forma completa. Esta forma de la molécula contiene un bolsillo de unión de triptófano que le permite unirse con el aminoácido y llevarlo a donde se necesita en la síntesis de proteínas.
Sin embargo, en la segunda forma activa, el cuerpo primero debe romper la proteína en fragmentos, creando una pieza llamada T2-TrpRS. Con la eliminación del extremo de la proteína de longitud completa (el dominio N), se revelan nuevos surcos en el fragmento de proteína T2-TrpRS. Los surcos, que contienen el bolsillo de unión al triptófano ahora expuesto, encajan con las cadenas laterales de otra molécula, la cadherina VE, que se sabe que es indispensable para el desarrollo vascular adecuado.
Curiosamente, el nuevo estudio encontró que el triptófano actúa para inhibir la función vascular de TrpRS, bloqueando la proteína en su forma de síntesis de proteína.
Potencial terapéutico
Yang señala que el potencial terapéutico de TrpRS y otras tRNA sintetasas es particularmente bueno porque normalmente existen en cantidades abundantes en el cuerpo.
"Naturalmente, te imaginas que la tolerancia del cuerpo a esa proteína es bastante buena", dijo, "y podríamos usar la forma activada de la molécula".
Además, Yang señala que TrpRS es intrigante porque no afecta el crecimiento de los vasos sanguíneos existentes, solo la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo que reduce las probabilidades de efectos secundarios negativos por su uso.
