Es importante terminar lo que empiezas, dicen Jeong-Sun Ju e investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis. En la edición del 14 de diciembre de 2009 del Journal of Cell Biology, Ju et al. revelan cómo una ATPasa mutante bloquea la autofagia a mitad de camino para causar una enfermedad degenerativa de múltiples tejidos.
Las mutaciones en VCP, un miembro de la familia AAA ATPasa, causan miopatía por cuerpos de inclusión, enfermedad ósea de Paget y demencia frontotemporal (IBMPFD), un trastorno raro que afecta principalmente al músculo esquelético, el cerebro y los huesos. El músculo del paciente contiene agregados de membrana y proteínas llamados vacuolas bordeadas, que se acumulan y alteran la arquitectura celular. Este montón de basura membranosa es inconsistente con la participación conocida de VCP en la degradación de proteínas mediada por proteasomas. Ju et al. por lo tanto, se preguntó si la ATPasa también podría estar involucrada en la eliminación de basura a través de la vía de la autofagia.
Derribar o expresar VCP mutado en células aumentó los niveles de los marcadores de autofagia p62 y LC3. La microscopía reveló que aunque se formaron autofagosomas que contenían estas dos proteínas, no lograron madurar en autolisosomas capaces de degradarse. Los ratones mutantes VCP y los pacientes IBMPFD también acumularon p62 y LC3 en su músculo, y las dos proteínas se localizaron en vacuolas bordeadas, lo que sugiere que los agregados de proteína de membrana surgen de autofagosomas frustrados. De hecho, la inyección de ratones de tipo salvaje con un fármaco que bloquea la maduración del autofagosoma también produjo vacuolas bordeadas, además de inducir otros marcadores de miopatía IBMPFD.
Los investigadores ahora quieren determinar el mecanismo por el cual VCP promueve las etapas finales de la autofagia y cómo esto se perturba en pacientes con IBMPFD. Sin embargo, el autor principal Chris Weihl señala que muchas terapias que se están desarrollando para tratar enfermedades degenerativas intentan rescatar células estimulando la autofagia. En el caso de IBMPFD, esto podría empeorar las cosas, ya que la autofagia no tiene problemas para iniciarse; lo que causa el problema es que no finalice.
