La inhibición de la síntesis de ácidos grasos en las células cancerosas del cerebro puede ofrecer una nueva opción para tratar alrededor del 50 por ciento de los glioblastomas mortales que son impulsados por la señalización amplificada del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), según un primer estudio amable estudio realizado por investigadores del Jonsson Comprehensive Cancer Center de la UCLA.
Las células cancerosas que se dividen rápidamente requieren ácidos grasos para la formación de nuevas membranas. Los ácidos grasos también proporcionan una fuente de energía alternativa para las células cancerosas y pueden ser importantes para regular la señalización celular, dijo el Dr. Paul Mischel, profesor de patología y medicina de laboratorio y autor principal del estudio, que aparece en la edición del 15 de diciembre de la revista Science Signaling.
Mientras que las células sanas absorben la grasa que necesitan para funcionar a través del torrente sanguíneo, las células cancerosas prefieren ser autónomas del cuerpo y convertir la glucosa en los ácidos grasos que necesitan para multiplicarse sin control.
"Esto sugiere un vínculo importante entre la progresión del cáncer y la síntesis de ácidos grasos y ha planteado la idea de que centrarse en la síntesis de ácidos grasos podría ser una forma eficaz de bloquear el crecimiento del cáncer", dijo Mischel, investigadora del Centro Oncológico Jonsson. "Comprender los vínculos moleculares entre oncogenes como el EGFR y el proceso por el cual los azúcares simples como la glucosa se convierten en ácidos grasos podría conducir a nuevos tratamientos. También podría usarse para identificar los subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la orientación del tratamiento. biosíntesis de ácidos grasos."
Aunque aproximadamente la mitad de los glioblastomas involucran EGFR amplificado y mutado, que claramente desempeña un papel en el desarrollo y la progresión de la enfermedad, los ensayos clínicos que prueban los inhibidores de EGFR no han tenido éxito, con solo alrededor del 10 al 15 por ciento de los pacientes respondiendo, dijo Mischel. Al parecer, el cáncer encuentra una manera de evitar el inhibidor. Algo más tenía que estar pasando. Estudios anteriores han sugerido que la señalización de EGFR debe "asociarse" con otros procesos celulares para el desarrollo y la progresión del tumor.
Como parte de un ensayo clínico de Fase II para el inhibidor de EGFR Tykerb, Mischel y su equipo en UCLA realizaron un análisis de tejido tumoral cerebral antes y después de que se administrara el fármaco para ver qué efecto producía en la señalización celular. También decidieron examinar el tejido para determinar si EGFR estaba activando un regulador maestro en la célula llamado SREBP-1 que gobierna la síntesis de ácidos grasos. También estudiaron estos procesos en líneas celulares de glioblastoma y en un modelo animal.
Mischel utilizó enfoques genéticos y farmacológicos para identificar las vías de señalización que usa el EGFR para activar SREBP-1 y buscó objetivos terapéuticos. Además, el equipo exploró si la señalización de EGFR amplificada o mutada hace que los glioblastomas dependan más de la síntesis de ácidos grasos. De ser así, preguntaron, ¿la inhibición de esa síntesis, ya sea bloqueando la activación de SREBP-1 o bloqueando una enzima sintasa de ácidos grasos aguas abajo, mataría los tumores que contienen EGFR?
"Descubrimos que la señalización de EGFR activa el regulador maestro SREBP-1 para aumentar la cantidad de ácidos grasos en las células", dijo Mischel. "También pudimos descubrir el circuito molecular que vincula al EGFR con una mayor síntesis de ácidos grasos".
Lo más importante, dijo Mischel, es que el equipo descubrió que la señalización amplificada de EGFR hace que las células de glioblastoma sean más dependientes de la síntesis de ácidos grasos y la interrupción de esa síntesis da como resultado una muerte celular masiva en los tumores que contienen EGFR, pero no en los tumores con poco EGFR señalización.
"Esto es emocionante porque identificó una vía metabólica controlada por EGFR no descrita anteriormente y sugiere nuevos enfoques de tratamiento para los glioblastomas activados por EGFR y quizás otros cánceres con señalización amplificada", dijo Mischel. "Esperamos que la interrupción de la síntesis de ácidos grasos destruya las células tumorales y proteja a las células normales, lo que disminuirá los efectos secundarios del tratamiento".
Hay medicamentos en desarrollo que bloquean la síntesis de ácidos grasos, principalmente dirigidos a la pérdida de peso, pero también alteran otras enzimas importantes y pueden causar toxicidad en pacientes con cáncer. Mischel espera que este estudio impulse a las compañías farmacéuticas a desarrollar nuevas terapias dirigidas a puntos clave en el circuito molecular que vincula el EGFR con una mayor síntesis de ácidos grasos.
"Los tratamientos actuales que tenemos ahora solo prolongan modestamente la vida y están lejos de suprimir la enfermedad a largo plazo", dijo Mischel. "Las nuevas estrategias son absolutamente esenciales. Un fármaco que impida que los tumores produzcan sus propios ácidos grasos podría proporcionar una forma más eficaz de tratar al 50 por ciento de los pacientes con glioblastoma portador de EGFR."
Cada año se diagnostican unos 10 000 nuevos casos de glioblastoma. La mediana de supervivencia de los pacientes es de 12 a 18 meses.
