Equipos de investigación dirigidos por el Wellcome Trust Sanger Institute generaron el primer análisis completo de un melanoma maligno y un genoma de cáncer de pulmón. Los resultados, que revelan esencialmente todas las mutaciones en los genomas, proporcionarán información valiosa sobre la biología del cáncer y sentarán las bases para comprender la causalidad y mejorar la prevención, la detección y el tratamiento. El objetivo final será generar catálogos para miles de genomas de cáncer individuales, de modo que los tratamientos puedan ser dirigidos de la manera más eficiente y rentable.
Todos los cánceres son causados por mutaciones en el ADN de las células cancerosas que se adquieren durante la vida de una persona. Los estudios, de un melanoma maligno y un cáncer de pulmón, revelan por primera vez esencialmente todas las mutaciones en los genomas de dos tipos de cáncer.
El cáncer de pulmón causa alrededor de un millón de muertes en todo el mundo cada año: casi todas están asociadas con el tabaquismo. El número de mutaciones encontradas sugiere que un fumador típico adquiriría una mutación por cada 15 cigarrillos fumados.
Aunque el melanoma maligno representa solo el 3% de los casos de cáncer de piel, es la causa de tres de cada cuatro muertes por cáncer de piel. El genoma del melanoma contenía más de 30 000 mutaciones que llevaban un registro de cómo y cuándo ocurrieron durante la vida del paciente.
"Estos son los dos cánceres principales en el mundo desarrollado para los que conocemos la exposición principal", explica el profesor Mike Stratton, del Proyecto Genoma del Cáncer en el Instituto Wellcome Trust Sanger. "Para el cáncer de pulmón, es el humo del cigarrillo y para el melanoma maligno es la exposición a la luz solar. Con estas secuencias del genoma, hemos podido explorar profundamente el pasado de cada tumor, descubriendo con notable claridad las huellas de estos mutágenos ambientales en el ADN"., que ocurrió años antes de que el tumor se hiciera evidente.
"También podemos ver los intentos desesperados de nuestro genoma para defenderse contra el daño causado por los químicos en el humo del cigarrillo o el daño de la radiación ultravioleta. Nuestras células luchan furiosamente para reparar el daño, pero con frecuencia lo pierden. lucha."
Los estudios utilizaron nuevas y potentes tecnologías de secuenciación de ADN para decodificar completamente el genoma tanto del tejido tumoral como del tejido normal de un paciente con cáncer de pulmón y melanoma maligno. Al comparar la secuencia del genoma del cáncer con el genoma del tejido sano, pudieron detectar los cambios específicos del cáncer. Los estudios son los primeros en producir descripciones completas de todo el genoma de todas las clases de mutación, lo que produce relatos completos de los cambios genéticos en el desarrollo de los dos tipos de cáncer.
"En la muestra de melanoma, podemos ver la firma de la luz solar en letras grandes en el genoma", dice el Dr. Andy Futreal, del Instituto Wellcome Trust Sanger."Sin embargo, con ambas muestras, debido a que hemos producido catálogos esencialmente completos, podemos ver otros procesos más misteriosos que actúan sobre el ADN. De hecho, en algún lugar entre las mutaciones que hemos encontrado, acechan aquellas que hacen que las células se vuelvan cancerosas. Rastreándolas será nuestro mayor desafío para los próximos años".
El genoma del cáncer de pulmón contenía más de 23 000 mutaciones, el melanoma más de 33 000. Identificar las mutaciones causales entre el gran número encontrado plantea un desafío, pero las secuencias completas del genoma significan que, por primera vez, ese desafío se puede cumplir.
"Casi diez años después, todavía estamos cosechando los beneficios de la primera secuencia del genoma humano y aún nos queda mucho por hacer para enfrentar estos nuevos panoramas alterados de los genomas del cáncer", explica el Dr. Peter Campbell del Bienvenida Trust Sanger Institute. "Pero el conocimiento que extraigamos en los próximos años tendrá implicaciones importantes para el tratamiento. Al identificar todos los genes del cáncer, podremos desarrollar nuevos medicamentos que se dirijan a los genes mutados específicos y determinar qué pacientes se beneficiarán de estos tratamientos novedosos".
Se esperaría que un catálogo completo del genoma de cada paciente ayudara a seleccionar entre tratamientos y dirigir el tratamiento de la manera más eficiente y rentable. El Instituto Sanger ya está trabajando con investigadores del Hospital General de Massachusetts en un proyecto a gran escala para relacionar los cambios genéticos en los cánceres con sus respuestas a los tratamientos contra el cáncer.
"Queremos impulsar el cuidado de la salud a través de una mejor comprensión de la biología de la enfermedad", dice Sir Mark Walport, director de Wellcome Trust. "Los resultados anteriores de nuestro Proyecto del Genoma del Cáncer ya se están incorporando a los ensayos clínicos, y estos nuevos y notables estudios enfatizan aún más los extraordinarios conocimientos científicos y los beneficios para los pacientes que se obtienen al estudiar el genoma de las células cancerosas.
"Este es el primer atisbo del futuro de la medicina del cáncer, no solo en el laboratorio, sino también en la clínica. Los hallazgos de hoy se incorporarán al conocimiento, los métodos y la práctica en la atención al paciente".
El genoma humano es grande. Además, hay más de cien tipos diferentes de cáncer y la secuenciación de genomas es costosa. Para garantizar que, en última instancia, miles de cánceres se secuencien de la misma manera que estos dos, se ha establecido el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer, siguiendo el modelo del propio proyecto Genoma Humano, para coordinar la secuenciación del genoma del cáncer en todo el mundo.
Estos catálogos de mutaciones en la amplia diversidad de tipos de cáncer proporcionarán información valiosa sobre la biología del cáncer y serán la base para comprender las causas del cáncer y mejorar la prevención, la detección y el tratamiento.
Una mutación al día: estragos en un genoma de cáncer de pulmón
Una investigación publicada en Nature muestra que el genoma de un paciente con cáncer de pulmón tiene más de 20.000 mutaciones: este total implica que un fumador típico adquiriría una mutación por cada 15 cigarrillos fumados. El genoma del cáncer es devastado por mutaciones, muchas de las cuales se reparan cuando el genoma intenta defenderse.
En muchos casos, esa batalla se pierde y algunas de las muchas miles de mutaciones golpean genes clave y conducen al cáncer.
En el estudio, los investigadores compararon los genomas de las células sanguíneas normales y las células tumorales de un paciente con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Secuenciaron el genoma un total de 60 veces para desarrollar un catálogo completo de todos los tipos conocidos de mutación de ADN.
"Por primera vez, tenemos un mapa completo de todas las mutaciones en una célula cancerosa", dijo el Dr. Peter Campbell, autor principal del trabajo, del Proyecto Genoma del Cáncer en el Instituto Wellcome Trust Sanger, "El El perfil de mutaciones que observamos es exactamente el que se esperaba del tabaco, lo que sugiere que la mayoría de las 23 000 que encontramos son causadas por el cóctel de sustancias químicas que se encuentran en los cigarrillos. el genoma por cada 15 cigarrillos fumados."
Las mutaciones van desde cambios de una sola letra en el código hasta eliminaciones o reordenamientos de cientos de miles de letras. La mayoría son mutaciones 'pasajeras', previamente definidas por el equipo como mutaciones que no influyen en el desarrollo del cáncer, pero que son consecuencia del entorno altamente mutagénico en muchas células cancerosas.
"Los cánceres ocurren cuando se pierde el control del comportamiento celular: las células crecen cómo, cuándo y dónde no deberían", explica el Dr. Andy Futreal del Wellcome Trust Sanger Institute. "Las mutaciones en el ADN causadas, por ejemplo, por el humo del cigarrillo se transmiten a cada generación posterior de células hijas, un registro permanente del daño causado. Como un arqueólogo, podemos comenzar a reconstruir la historia del clon del cáncer, revelando un registro de exposición pasada y daño acumulado en el genoma."
El estudio fue tan completo que el equipo pudo ver las firmas de un sistema no descubierto de reparación del ADN, reduciendo las mutaciones en genes altamente activos, lo que sugiere que el genoma busca preservar estas regiones por encima de muchas otras.
Sin embargo, como sugirieron estudios previos, no hubo una sola mutación que se destacara como 'el gen del cáncer de pulmón'. Se encontró que un gen, CHD7, estaba mutado en varias muestras de SCLC. Este gen es parte de un patrón emergente de que los cánceres a menudo contienen mutaciones en genes que son generalistas en la regulación de la actividad genética junto con cambios más específicos.
Este trabajo y el estudio complementario sobre el melanoma maligno que usa secuenciación paralela masiva presagian una era en la que las fuerzas de los mutágenos que dan forma a nuestro genoma pueden describirse y las consecuencias de estos procesos pueden decodificarse.
Está claro que las tasas de cáncer de pulmón se normalizan unos 15 años después de dejar de fumar: la sospecha es que las células pulmonares que contienen mutaciones son reemplazadas por nuevas células derivadas de células madre pulmonares que no tienen mutaciones.
"Esta es una enfermedad difícil de diagnosticar y tratar", continúa el profesor Stratton, "pero afortunadamente sabemos cómo las personas pueden minimizar su riesgo de cáncer de pulmón. Incluso los fumadores actuales reducen sustancialmente su riesgo si lo dejan ahora: cuanto más tiempo pasa sin fumar, más disminuye el riesgo".
Firmas de la luz solar: el genoma del melanoma maligno contiene 33 000 mutaciones
En un estudio histórico, los investigadores describieron el primer catálogo completo de mutaciones somáticas en un genoma del cáncer. La amplitud y claridad de la visión del genoma de un paciente con melanoma maligno solo es igualada por un estudio complementario sobre el cáncer de pulmón, publicado en la misma edición de Nature.
El genoma del melanoma contiene más de 33 000 mutaciones, muchas de las cuales llevan la huella de la causa más común del melanoma: la exposición a la luz ultravioleta (UV). Pero el amplio catálogo de mutaciones revela otras mutaciones más inusuales y muchas no relacionadas con la exposición a la luz ultravioleta.
El melanoma maligno es responsable de tres de cada cuatro muertes por cáncer de piel: la mayoría de los tipos de cáncer de piel son relativamente tratables, especialmente si se detectan a tiempo.
"Esta es una visión sin precedentes del genoma del cáncer", dice el profesor Michael Stratton, del Proyecto Genoma del Cáncer del Instituto Wellcome Trust Sanger. "Escrito dentro de este código está la historia de este cáncer: sus mutaciones de la luz ultravioleta y las mutaciones que adquirió cuando se propagó dentro del paciente. Hemos revelado la arqueología de la exposición en este genoma del cáncer, que se convierte en un palimpsesto de mutaciones sucesivas".
"Es increíble lo que se puede ver en estos genomas", comenta el Dr. Peter Campbell del Wellcome Trust Sanger Institute. "Las mutaciones inducidas por luz ultravioleta dejan una firma típica, formando la gran mayoría de las mutaciones.
"De hecho, debido a la claridad de los datos del genoma, podemos distinguir algunas de las primeras mutaciones inducidas por los rayos ultravioleta de las mutaciones posteriores que no tienen esta firma, presumiblemente ocurriendo después de que las células cancerosas se diseminaron de la piel a tejidos más profundos.
La secuencia también muestra los intentos del genoma de protegerse del daño, con los sistemas de reparación del ADN más activos en las regiones de los genes, mientras que las regiones entre los genes quedan menos protegidas. Incluso con estas acciones, se registraron 182 cambios en los genes que afectarían su función.
"Dentro de las listas de genes alterados están todos aquellos que han llevado a la célula original a este estado maligno", comenta el Dr. Andy Futreal, del Proyecto Genoma del Cáncer en el Instituto Wellcome Trust Sanger. "Sabemos que esta muestra de cáncer tiene una mutación en BRAF y otros genes ya implicados en el melanoma. Para discernir todos los cambios importantes, necesitaremos analizar más muestras".
Los genomas (células cancerosas y células normales) se secuenciaron más de 70 veces para producir datos precisos.
El proyecto fue dirigido por investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute. En 2002, este grupo descubrió que una mutación en un gen llamado BRAF era importante para impulsar el desarrollo del melanoma. Ese descubrimiento ya ha impulsado el desarrollo de nuevas terapias que se encuentran en ensayos clínicos.
El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. La enfermedad representó 7,4 millones de muertes (o alrededor del 13% de todas las muertes en todo el mundo) en 2004. Los principales tipos de cáncer que conducen a la mortalidad general por cáncer cada año son:
- pulmón (1,3 millones de muertes/año)
- estómago (803, 000 muertes)
- colorrectal (639 000 muertes)
- hígado (610, 000 muertes)
- mama (519, 000 muertes).
