Cuando las células acumulan errores excesivos en las proteínas que producen, se activa la apoptosis, es decir, un programa de suicidio celular; sin embargo, de antemano las células intentan rectificar el problema a través de una serie de respuestas de rescate. Los científicos solo conocen el esquema general de los mecanismos detrás de las "respuestas de estrés" celulares, las interacciones entre ellos y los componentes moleculares involucrados. Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han diseñado una nueva herramienta para estudiar en profundidad las vías de señalización de rescate y el suicidio celular.
Se ha publicado una descripción de este método en el último número de la revista especializada Nucleic Acids Research, incluida en el grupo Oxford Journals.
"Hemos desarrollado una estrategia para inducir mutaciones controladas en la célula, lo que nos permite activar gradualmente varios sistemas de reparación que se activan antes de que la célula entre en el programa de muerte celular. Utilizando métodos anteriores, los efectos sobre las células son menores específicas y pueden dar lugar a respuestas paralelas que dificultan el análisis de los resultados”, explica el autor del artículo, Lluís Ribas de Pouplana, investigador ICREA y responsable del Laboratorio de Traducción Génica del IRB Barcelona.
Las técnicas tradicionales consisten en exponer las células a fármacos o compuestos que afectan a la producción de proteínas, creando así inestabilidad. Renaud Geslain, investigador del grupo de Ribas y primer autor del artículo, “tuvo una idea brillante para reproducir el mismo efecto dentro de la célula, sin la ayuda de compuestos ajenos a la célula”, recuerda Ribas. Geslain manipuló un componente de la maquinaria de síntesis de proteínas celulares que provoca la producción de proteínas defectuosas. “Ante la acumulación de proteínas mal plegadas, se encienden los sistemas de alarma celular y se activan las respuestas de estrés. Dado que este abordaje afecta a todas las proteínas, obtenemos todas las reacciones posibles, no solo respuestas que podrían ser exclusivas de uno o varios pocas proteínas afectadas."
¿Cómo interferir con la producción de proteínas?
Las células son bolsas llenas de proteínas y todas las proteínas están formadas por grandes cadenas de aminoácidos. Las células fabrican continuamente estas moléculas a través de un sistema altamente complejo. Uno de los componentes involucrados en la producción de proteínas, proceso en el que está especializado el Laboratorio de Traducción de Genes, es el ARN de transferencia (ARNt). La función del ARNt es transportar la maquinaria de síntesis de proteínas y los aminoácidos precisos necesarios para cada proteína en construcción. Geslain diseñó nuevos tRNA, muy similares a los naturales, pero que colocan aminoácidos erróneos en las secuencias de proteínas en construcción.“Cuando se introducen estos tRNA, las células empiezan a fabricar y acumular proteínas defectuosas y reaccionan en respuesta. Dado que la célula aún conserva las proteínas sanas presentes antes de la introducción de nuestro tRNA, podemos observar hasta qué punto la parte sana puede corregir el problema. También podemos ver cuándo estos defectos ya no son corregibles y cómo y cuándo las células entran en el programa suicida".
El laboratorio ha comenzado a obtener resultados con esta nueva herramienta. Los análisis indican que parte de la respuesta celular a la acumulación de proteínas mal plegadas es la producción de varios micro-ARN, pequeñas moléculas que regulan la expresión génica. “Aún no sabemos qué hacen ni qué genes reprimen pero estamos descubriendo conexiones funcionales muy sorprendentes”, apunta la investigadora del IRB Barcelona.
Además, continúa Ribas, “el problema biológico que inducimos en la célula está directamente relacionado con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y el Huntington, que están provocadas por las agregaciones de proteínas mal plegadas que provocan la muerte neuronal." La herramienta desarrollada en el IRB Barcelona permitirá identificar nuevos componentes de los mecanismos de respuesta a estas mutaciones. En el futuro, estos componentes pueden convertirse en dianas de intervención en estas y otras enfermedades.
