Los pacientes con una enfermedad rara y mortal que afecta principalmente a mujeres jóvenes sintieron una reducción drástica de la dificultad para respirar usando un medicamento aprobado, según los resultados del estudio publicados en línea el 17 de diciembre en The Journal of Heart and Lung Transplantation.
El tratamiento, treprostinil intravenoso (IV) continuo, ya ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en función de su similitud con un tratamiento aprobado administrado por vía subcutánea (directamente en el piel). Sin embargo, los médicos en ejercicio y los expertos que escribieron las pautas de tratamiento habían dudado en respaldar el tratamiento porque no tenía su propio estudio controlado con placebo. El estudio actual aborda esa deficiencia, dijeron los investigadores. Los resultados confirmaron que el fármaco del estudio provocó una reducción del síntoma principal de la HAP que cambió el estilo de vida: la disnea debida a una insuficiencia cardíaca relacionada.
"Una infusión intravenosa continua de treprostinil redujo la sensación de dificultad para respirar en estos pacientes, lo que realmente los liberó para moverse de nuevo", dijo R. James White, M. D., Ph. D., profesor asistente de Medicina, Farmacología y Fisiología dentro la División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos del Centro Médico de la Universidad de Rochester, y autor principal del estudio. "Los pacientes pasaron de una vida en la que ducharse les causaba dificultad para respirar a una en la que pueden dar un largo paseo o subir un tramo de escaleras antes de tener la misma sensación, una mejora sustancial en las capacidades diarias", dijo White, que también dirige ciencia básica. investigación dentro del Instituto de Investigación Cardiovascular Aab.
Cada paso que das
El estudio actual midió la sensación de dificultad para respirar de los pacientes durante una caminata de seis minutos y la distancia que podían recorrer antes de tener que detenerse. Los investigadores de PAH se enfocan en la disnea porque la enfermedad estrecha las arterias pulmonares pequeñas, lo que aumenta la presión arterial pulmonar y causa insuficiencia cardíaca del lado derecho. Como el corazón no puede suministrar suficiente sangre rica en oxígeno a los órganos, sus células piden oxígeno a gritos, lo que le indica al cerebro que el paciente está sin aliento, aunque sus pulmones funcionen bien. Durante 12 semanas de tratamiento con treprostinil o placebo, el equipo encontró que los pacientes tratados con treprostinil podían caminar un promedio de 83 metros más en seis minutos, un aumento del 30 por ciento.
El equipo también capturó la gravedad de los síntomas del paciente utilizando la puntuación de Borg, en la que los pacientes informan sobre la dificultad para respirar que sienten durante el ejercicio. En la escala de Borg de 10 puntos, los pacientes que tomaron el fármaco del estudio obtuvieron una puntuación de 2.0 unidades mejor en promedio que los pacientes con placebo, una marcada reducción en la sensación de dificultad para respirar de los pacientes. La FDA ha aprobado otros medicamentos que mejoraron la distancia recorrida, pero no la puntuación de Borg, dijo White.
Otra medida fue si el treprostinil mejoraba la clase funcional de los pacientes con HAP de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), un sistema de seguimiento aceptado para la insuficiencia cardíaca. La mayoría de los pacientes comenzaron el estudio con insuficiencia cardíaca de clase III, lo que significa que sufrían "marcada limitación de la actividad física, fatiga por el esfuerzo y dificultad para respirar". El tratamiento intravenoso con treprostinil cambió a los pacientes en promedio de la Clase III a la Clase II, que toma a un paciente que está sin aliento con cualquier actividad y lo libera para "bañarse, vestirse, hacer las tareas del hogar e incluso volver al trabajo". Pocos otros medicamentos para la PAH han podido brindar este grado de mejora funcional en ensayos controlados, dijo White, quien también señaló que este es el primer ensayo aleatorizado y controlado con placebo de cualquier terapia IV en la PAH.
El estudio fue diseñado para proteger a los pacientes tanto como sea posible, un verdadero desafío dada la naturaleza mortal de la enfermedad y la complejidad de una infusión intravenosa continua. Debido al deseo de proteger a los pacientes, los autores no intentaron medir una mejora en la supervivencia. Tal como se diseñó el estudio, cualquier persona cuya condición comenzara a empeorar sería "rescatada" de inmediato con un cambio de placebo a terapia activa. Aún así, los resultados mostraron una tendencia hacia una mayor supervivencia en el grupo que recibió tratamiento activo, lo que respalda aún más la eficacia del fármaco.
Las pruebas también confirmaron que los pacientes con PAH tenían niveles sanguíneos más altos de lo normal de factores que se sabe que juegan un papel central en la obstrucción de las arterias como parte de enfermedades importantes como la aterosclerosis y la hipertensión, incluida la angiopoyetina-2 (Ang-2) y plaquetas. factor de crecimiento derivado. El tratamiento con treprostinil se asoció con niveles más bajos de Ang-2.
Si otros lo confirman, este resultado puede ayudar a explicar los efectos conocidos del fármaco: relajar los músculos que rodean los vasos sanguíneos para facilitar el flujo sanguíneo y eliminar los ingredientes pegajosos que provocan coágulos de sangre (p.gramo. plaquetas). Los pacientes tratados con treprostinil sienten que respiran mejor porque sus arterias pulmonares, no los pulmones en sí, funcionan de manera más eficiente. Una mejor comprensión de los mecanismos involucrados puede conducir a refinamientos en el diseño de fármacos; por ejemplo, bloqueando los efectos de Ang-2 para tratar la enfermedad (puede ser más fácil para los pacientes que una infusión IV continua).
El estudio se llevó a cabo en la India, donde los pacientes con PAH experimentan un curso de la enfermedad muy parecido al que experimentaron los pacientes en los Estados Unidos a mediados de la década de 1990. Si bien actualmente hay ocho terapias específicas para PAH aprobadas en los EE. UU., no hay ninguna en la India. La mayoría de los pacientes allí reciben anticoagulantes y bloqueadores de los canales de calcio. Sin un tratamiento específico, los pacientes con HAP en India tienen una tasa de mortalidad mucho más alta que los pacientes de EE. UU.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1, de modo que más pacientes recibieron el fármaco activo que los que no, pero los investigadores aún pudieron comparar el efecto del fármaco con el placebo. A todos los pacientes se les ofreció treprostinil de forma gratuita de por vida al finalizar el estudio. Una junta de revisión institucional local revisó el progreso de cada paciente continuamente, y todos los casos fueron revisados por seguridad por teléfono con los líderes del estudio semanalmente. Los revisores de seguridad cerraron el ensayo temprano después de observar retrasos en la terapia de rescate debido a la "f alta de infraestructura de atención médica" en India.
"Los problemas de seguridad fueron un problema importante", dijo White. "En los EE. UU., un paciente que llama con signos de infección sería evaluado y tratado en un plazo de 6 a 12 horas. En India, es posible que un paciente deba tomar un viaje en tren de 16 horas hasta la clínica más cercana. Dadas estas barreras, tuvimos que cerrar el estudio. Aún así, los resultados proporcionaron información valiosa sobre los beneficios del treprostinil que ayudarán a los pacientes en todo el mundo".
Mandeep Mehra, editor en jefe de The Journal of Heart and Lung Transplantation, dijo sobre el ensayo: "La mayoría de los tratamientos aprobados para la HAP se probaron en América del Norte, Europa o Australia. Este estudio amplía el espectro geográfico de los ensayos clínicos en HAP y proporciona información sobre nuevos factores locales, culturales y étnicos que pueden influir en los resultados del tratamiento y representa otro paso fundamental en la globalización de la atención médica".
El trabajo fue financiado por el fabricante del fármaco, United Therapeutics, de quien White es consultor.
