Hasta el 25 % de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis en el cerebro, a menudo mucho después del tratamiento exitoso del tumor primario. En casi todos estos casos, el pronóstico es malo. Los mecanismos responsables de la aparición de metástasis cerebrales han sido misteriosos durante mucho tiempo. Ahora, un equipo de investigación dirigido por el neurólogo Dr. Frank Winkler de LMU Munich ha seguido, en tiempo real, los pasos que llevan a algunas células tumorales a establecer metástasis, mientras que otras no logran formar nuevos tumores.
El equipo también descubrió que, al bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos, el medicamento contra el cáncer Avastin puede suprimir la aparición de metástasis."Esperamos que nuestros resultados ayuden a optimizar las terapias existentes y nos permitan desarrollar nuevos agentes que puedan dirigirse contra etapas específicas en el proceso de metástasis", dice Winkler.
No es el tumor primario el que mata a la mayoría de los pacientes con cáncer, sino las metástasis que surgen de él. Las metástasis en el cerebro se asocian con un pronóstico particularmente desalentador. Estos tumores secundarios aparecen con frecuencia en pacientes que tienen o han tenido cáncer de pulmón, mama o piel. Son muy difíciles de tratar, ya que las terapias existentes solo pueden retardar la enfermedad, no curarla. Las metástasis cerebrales también son muy angustiantes para los pacientes, ya que a menudo causan dolores de cabeza y náuseas, pero también síntomas neurológicos graves como parálisis y pérdida de la capacidad de hablar. "Desafortunadamente, las metástasis cerebrales ahora se ven con más frecuencia que en el pasado", dice el Dr. Frank Winkler, quien dirige el Grupo de Investigación de Neurooncología en la Clínica Neurológica de LMU en Munich. "Las mejoras en el tratamiento de la malignidad han mejorado los tiempos de supervivencia. Pero esto también significa que más pacientes corren el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales".
No está claro exactamente cómo surgen las metástasis. En estrecha colaboración con el profesor Jochen Herms del Centro de Neuropatología e Investigación de Priones de la LMU y los científicos del Instituto Max-Planck de Neurobiología en las cercanías de Martinsried, Winkler y sus colaboradores Yvonne Kienast y Louisa von Baumgarten han podido, por primera vez, seguir el destino de células cancerosas individuales, en tiempo real, durante períodos lo suficientemente largos como para permitir el desarrollo de grandes metástasis en el cerebro. El estudio utilizó microscopía de dos fotones, que permite observar más profundamente los tejidos de lo que es posible con la microscopía de fluorescencia convencional. La técnica puede visualizar, en alta resolución, estructuras que se encuentran a cientos de micrómetros por debajo de la superficie del cerebro vivo. "Esencialmente, pudimos monitorear las etapas de formación de metástasis en vivo", comenta Yvonne Kienast.
Se usaron diferentes marcadores fluorescentes para etiquetar los vasos sanguíneos (en verde) y las células tumorales (en rojo) que el equipo inyectó directamente. Al extender sus observaciones durante muchas semanas, los investigadores descubrieron que la formación de metástasis requiere cuatro pasos. Primero, las células tumorales circulantes deben quedar atrapadas en una bifurcación en la red de vasos sanguíneos. "A diferencia de los informes anteriores, el crecimiento intravascular no es suficiente para inducir una metástasis", informa Winkler. "Observamos que dichas células deben escapar al tejido circundante al pasar a través de pequeños espacios entre las células de la pared del vaso. En el tercer paso, tienen que adherirse a la superficie exterior del vaso, donde las micrometástasis, que consisten en cuatro a cincuenta células, pueden desarrollarse.
Es el cuarto paso que da la señal crucial para el desarrollo de una metástasis clínicamente relevante. Esto ocurre cuando las micrometástasis vecinas se fusionan y crecen nuevos vasos sanguíneos en la masa resultante. El último proceso, la angiogénesis, asegura que el tumor tenga un suministro constante de nutrientes, lo que le permite crecer sin control. Los experimentos con imágenes también revelaron los obstáculos que las células cancerosas deben superar para formar metástasis. Como señala Winkler, "Cada uno de los pasos puede salir mal. Es posible que las células no salgan de la circulación, que no se adhieran a la pared exterior del vaso o que no puedan inducir la angiogénesis". En ausencia de angiogénesis, incluso las células que se habían adherido a la pared exterior del vaso y que proliferaron fuertemente al principio finalmente murieron.
Como confirmaron Winkler y sus colegas, muchas células cancerosas pueden permanecer en estado de reposo durante períodos prolongados y, de repente, comenzar a crecer de nuevo. "Es por eso que las metástasis a menudo aparecen años después de la terapia exitosa del tumor original", dice. Resulta que el contacto directo con un vaso sanguíneo también es esencial para la supervivencia de las células tumorales en reposo. Estos nuevos hallazgos deberían contribuir pronto a mejorar la atención al paciente. El equipo de Winkler ya ha demostrado que el fármaco contra el cáncer Avastin bloquea el paso de la angiogénesis, de modo que se inhibe permanentemente el crecimiento de las micrometástasis. "Ahora queremos probar otros tipos de medicamentos contra el cáncer por sus efectos en los pasos individuales de la formación de metástasis", dice Winkler."Gracias a estos conocimientos, puede ser posible descubrir nuevas sustancias que nos permitan tratar las metástasis existentes de manera efectiva, o incluso evitar que se desarrollen".
