Casi todas las células de los mamíferos tienen lo que se llama un cilio primario: una varilla única, parecida a un muñón, que se proyecta desde los contornos suaves de la membrana externa de la célula. A diferencia de sus primos más extravagantes, los cilios móviles, que golpean laboriosamente en manadas para despejar las vías respiratorias de mucosidad o para transportar un óvulo fertilizado al útero, el cilio primario simplemente… se sienta allí.
Como un golpe en un tronco.
De hecho, parece tan inútil que, hasta hace poco, muchos científicos lo consideraban un artefacto sobrante de eones de evolución.
Recientemente, sin embargo, la investigación ha demostrado que los defectos en el desarrollo o la función de los cilios primarios están asociados con muchos trastornos humanos, incluida la poliquistosis renal, las malformaciones esqueléticas, los defectos del tubo neural y la obesidad. Claramente hay más aquí de lo que parece. Desde entonces, los científicos han decidido que el cilio primario funciona como una especie de antena para ayudar a la célula a responder a las señales químicas externas y a las fuerzas mecánicas.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han identificado la causa molecular de una rara enfermedad genética en humanos llamada síndrome de Bardet-Biedl o BBS. Las personas con este trastorno sufren de obesidad, degeneración de la retina, quistes renales y polidactilia (tener dedos de manos o pies de más). Y, como puede suponer, todo gira en torno al cilio primario. Específicamente, los investigadores han descubierto que las mutaciones genéticas asociadas con la enfermedad afectan un complejo proteico que transporta receptores y otras proteínas desde la membrana celular hasta la superficie del cilio primario.
"Esto proporciona una explicación muy lógica para la amplia variedad de síntomas que se observan en pacientes con el síndrome de Bardet-Biedl", dijo Maxence Nachury, PhD, profesor asistente de fisiología molecular y celular. "Solía pensarse que el cilio primario era solo el apéndice de la célula. Ahora descubrimos que en realidad es el centro de comunicación donde tienen lugar muchas vías de señalización".
La investigación se publicará en la edición del 25 de junio de Cell y aparecerá en la portada de la revista.
La obesidad que experimentan los pacientes con síndrome de Bardet-Biedl es pronunciada. Ganan cantidades masivas de peso muy temprano en sus vidas, y cuando tienen 6 meses pesan más del doble que los más pesados de sus compañeros. Y en modelos de ratón de la enfermedad, estos animales pesan 2,5 veces el peso de sus compañeros de camada.
"Hemos podido pasar en tres años de estar completamente desconcertados acerca de qué estaba causando la presentación clínica de la enfermedad a saber con un alto grado de confianza qué hacen las moléculas afectadas dentro de la célula", dijo Nachury.
Nachury, quien recientemente fue nombrado uno de los 15 becarios Searle para 2010, inauguró su laboratorio en Stanford a fines de 2007 para comprender la función del cilio primario. A principios de ese año, como becario postdoctoral en Genentech y Stanford, identificó un grupo de proteínas involucradas en BBS que trabajan juntas en un grupo llamado "BBSome" como importante para la función del cilio primario. Él y sus colegas especularon que el BBSome estaba involucrado de alguna manera en el movimiento de proteínas en la superficie o membrana de la célula.
Las membranas celulares son más que una simple piel inanimada que acorrala el contenido de la célula y la protege de elementos externos. En cambio, son una interfaz dinámica con el mundo exterior. Las proteínas receptoras se mueven y se mueven en un mar de moléculas de membrana llamadas fosfolípidos, alertas de señales externas que luego se traducen a la superficie interna de la membrana. Los caballos de batalla dentro de la célula responden a las señales del receptor activando otras proteínas o ajustando la expresión de genes clave en el núcleo.
La situación es muy similar en la porción de la membrana que forma el cilio primario. Sin embargo, su estructura le da una ventaja única: debido a que tanto su membrana como su interior están separados del resto de la célula, las proteínas pueden acumularse en concentraciones más altas que en otras partes de la célula. Estas concentraciones más altas aumentan la eficiencia de las interacciones de señalización.
Específicamente, el área de superficie del cilio primario es aproximadamente 1000 veces menor que la de la membrana plasmática; las concentraciones de proteínas dentro del cilio son unas 100 veces mayores que las del citoplasma.
Hua Jin, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio de Nachury, muestra en este último estudio que el BBSome funciona adhiriéndose a las proteínas que flotan en la membrana plasmática principal y tirando de ellas a través de los fosfolípidos hasta la superficie del cilio primario. Es muy parecido a cómo un remolcador escolta a los transatlánticos hasta un puerto concurrido.
"Hasta ahora, no conocíamos esencialmente ninguna molécula que sirviera para este propósito", dijo Nachury. Una vez estacionadas en el cilio primario, las proteínas pueden codearse y codearse con otras moléculas de señalización en la superficie y dentro de la célula. "Ahora el cilio primario comienza a parecerse menos a una mera antena y más al centro de comunicación de la célula".
La investigación realizada por una variedad de grupos ha identificado el cilio primario como la ubicación de importantes vías de control celular, como el erizo y las vías de señalización de la retina. Nachury y sus colegas ahora están interesados en investigar su papel en la obesidad humana.
"Parece, a partir del trabajo de otros investigadores, que las vías utilizadas por el cerebro para detectar las reservas de grasa pueden requerir los cilios primarios", dijo Nachury. "Estamos muy emocionados de entrar en esta área y comprender qué tipo de señalización podría estar regulando el peso corporal".
Otros investigadores de Stanford involucrados en el trabajo incluyen a la investigadora posdoctoral Susan White, PhD, y al investigador asociado Toshinobu Shida. El trabajo fue apoyado por la American Heart Association, March of Dimes, una beca de investigación Sloan, una beca de investigación Klingenstein y los Institutos Nacionales de Salud.
