Investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard, la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston han creado un dispositivo que imita un pulmón humano vivo y respirando en un microchip. El dispositivo, del tamaño aproximado de una goma de borrar, actúa como un pulmón en un cuerpo humano y está fabricado con células de vasos sanguíneos y pulmones humanos.
Debido a que el dispositivo pulmonar es translúcido, proporciona una ventana al funcionamiento interno del pulmón humano sin tener que invadir un cuerpo vivo. Tiene el potencial de ser una herramienta valiosa para probar los efectos de las toxinas ambientales, la absorción de terapias en aerosol y la seguridad y eficacia de nuevos medicamentos. Una herramienta de este tipo puede ayudar a acelerar el desarrollo farmacéutico al reducir la dependencia de los modelos actuales, en los que probar una sola sustancia puede costar más de 2 millones de dólares.
"La capacidad del dispositivo de pulmón en un chip para predecir la absorción de nanopartículas en el aire e imitar la respuesta inflamatoria desencadenada por patógenos microbianos proporciona una prueba de principio para el concepto de que los órganos en chips podrían reemplazará muchos estudios con animales en el futuro ", dice Donald Ingber, autor principal del estudio y director fundador del Instituto Wyss de Harvard.
El artículo aparece en la edición del 25 de junio de Science.
Espacio para respirar
Hasta ahora, los microsistemas creados por ingeniería tisular se han visto limitados mecánica o biológicamente, dice Ingber, quien también es profesor Judah Folkman de Biología vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston. "Realmente no podemos entender cómo funciona la biología a menos que la pongamos en el contexto físico de células, tejidos y órganos vivos reales."
Con cada respiración humana, el aire ingresa a los pulmones, llena sacos de aire microscópicos llamados alvéolos y transfiere oxígeno a través de una membrana delgada, flexible y permeable de células pulmonares hacia el torrente sanguíneo. Es esta membrana, una interfaz de tres capas de células pulmonares, una matriz extracelular permeable y células de vasos sanguíneos capilares, la que hace el trabajo pesado del pulmón. Además, esta interfaz pulmón-sangre reconoce invasores como bacterias o toxinas inhaladas y activa una respuesta inmunitaria.
El microdispositivo de pulmón en un chip adopta un nuevo enfoque de la ingeniería de tejidos al colocar dos capas de tejidos vivos, el revestimiento de los alvéolos pulmonares y los vasos sanguíneos que los rodean, a través de un límite poroso y flexible. El aire se envía a las células que recubren los pulmones, un rico medio de cultivo fluye en el canal capilar para imitar la sangre y el estiramiento mecánico cíclico imita la respiración. El dispositivo se creó utilizando una nueva estrategia de microfabricación que utiliza materiales de goma transparentes. La estrategia fue iniciada por otro miembro principal de la facultad de Wyss, George Whitesides, profesor de la Universidad Woodford L. y Ann A. Flowers en la Universidad de Harvard.
"Nos inspiramos en cómo funciona la respiración en el pulmón humano a través de la creación de un vacío que se crea cuando nuestro pecho se expande, lo que succiona aire hacia el pulmón y hace que las paredes de los sacos de aire se estiren", dice el primer autor Dan Huh, becario de desarrollo tecnológico de Wyss en el Instituto. "Nuestro uso de una aspiradora para imitar esto en nuestro sistema de microingeniería se basó en principios de diseño de la naturaleza".
Para determinar qué tan bien replica el dispositivo las respuestas naturales de los pulmones vivos a los estímulos, los investigadores probaron su respuesta a la bacteria E. coli viva inhalada. Introdujeron bacterias en el canal de aire del lado del pulmón del dispositivo y, al mismo tiempo, hicieron fluir glóbulos blancos a través del canal del lado del vaso sanguíneo. Las células pulmonares detectaron la bacteria y, a través de la membrana porosa, activaron las células de los vasos sanguíneos, lo que a su vez desencadenó una respuesta inmunitaria que finalmente provocó que los glóbulos blancos se trasladaran a la cámara de aire y destruyeran la bacteria.
"La capacidad de recrear de manera realista tanto el lado mecánico como el biológico de la moneda in vivo es una innovación emocionante", dice Rustem Ismagilov, profesor de química en la Universidad de Chicago, que se especializa en sistemas microfluídicos bioquímicos.
El equipo siguió este experimento con una "aplicación real del dispositivo", dice Huh. Introdujeron una variedad de partículas a escala nanométrica (un nanómetro es la mil millonésima parte de un metro) en el canal del saco de aire. Algunas de estas partículas existen en productos comerciales; otros se encuentran en la contaminación del aire y del agua. Varios tipos de estas nanopartículas ingresaron a las células pulmonares y provocaron que las células produjeran en exceso radicales libres e indujeran inflamación. Muchas de las partículas pasaron a través del pulmón modelo hacia el canal de sangre, y los investigadores descubrieron que la respiración mecánica mejoraba en gran medida la absorción de nanopartículas. Benjamin Matthews, profesor asistente de la Escuela de Medicina de Harvard en el Programa de Biología Vascular del Hospital Infantil de Boston, verificó estos nuevos hallazgos en ratones.
"Lo más importante es que aprendimos de este modelo que el acto de respirar aumenta la absorción de nanopartículas y que también juega un papel importante en la inducción de la toxicidad de estas nanopartículas", dice Huh.
Órganos en chips
"Este pulmón en un chip es genial y combina una serie de tecnologías de una manera innovadora", dice Robert Langer, profesor del Instituto MIT. "Creo que debería ser útil para probar la seguridad de diferentes sustancias en el pulmón y también puedo imaginar otras aplicaciones relacionadas, como en la investigación de cómo funciona el pulmón".
Según Ismagilov, es demasiado pronto para predecir el éxito que tendrá este campo de investigación. Aún así, "el potencial de usar células humanas mientras se recapitulan las características mecánicas complejas y los microambientes químicos de un órgano podría proporcionar un cambio de paradigma verdaderamente revolucionario en el descubrimiento de fármacos", dice.
Los investigadores aún no han demostrado la capacidad del sistema para imitar el intercambio de gases entre el saco de aire y el torrente sanguíneo, una función clave de los pulmones, pero, dice Huh, están explorando esto ahora.
El equipo del Instituto Wyss también está trabajando para construir otros modelos de órganos, como un intestino en un chip, así como modelos de médula ósea e incluso de cáncer. Además, están explorando el potencial para combinar sistemas de órganos.
Por ejemplo, Ingber está colaborando con Kevin Kit Parker, profesor asociado de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Harvard y otro miembro principal de la facultad de Wyss, quien ha creado un corazón palpitante en un chip. Esperan vincular el pulmón en un chip que respira con el corazón en un chip que late. La combinación de órganos diseñados podría usarse para probar medicamentos inhalados e identificar terapias nuevas y más efectivas que carezcan de efectos secundarios cardíacos adversos.
